熱血科學家的閒話加長（The Excited Scientists' Hot Tea）

EP.293 免疫系統其實有煞車？這次真的拿諾貝爾奬了！

06 Jan 2026

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EP.293 免疫系統其實有煞車？這次真的拿諾貝爾奬了！ 2025 年的諾貝爾生理學或醫學獎頒給了「工作細胞」…並不是，是頒給了美國系統生物學研究所（Institute for Systems Biology）的 Mary E. Brunkow 與 Sonoma Biotherapeutics 共同創辦人 Fred Ramsdell，以及日本大阪大學的阪口志文這三位免疫學家，表彰他們「發現了周邊免疫耐受性的機制」，也就是人體的免疫系統如何避免攻擊自身的細胞。他們的研究確立了一種關鍵的免疫細胞——調節型 T 細胞（regulatory T cell, Treg），以及主要的基因 FOXP3。有看「工作細胞」的讀者與觀眾都知道，免疫系統不只有「殺手 T 細胞」這種戰鬥機器、指揮官「輔助 T 細胞」，還有控制整個 T 細胞大軍避免暴走誤傷友軍的「調節 T 細胞」。這次得獎的主題，就是作品中「姐控」屬性滿點的「調節 T 細胞」，在獎項公布時，這個角色的聲優早見沙織還在社群媒體上發文祝賀阪口志文：「我在電視劇《工作細胞》中飾演了調節性T細胞的角色。我想藉此機會進一步了解調節性T細胞！」，底下有人回：「每年看到諾貝爾獎新聞：『啊，這種東西對素人好難喔…』，今年：『這我知道，就是早見沙織小姐配音的那個』」… 抱歉阿宅話題講太多了…以下開始寫給不是免疫學專家也不是阿宅的讀者。免疫系統是人體的防衛機制，其中的 T 細胞軍團可以說是主力部隊，它們靠著「T 細胞受體」來辨識抗原，這些受體就像鑰匙孔，一「看到」可以插入這個鑰匙孔的鑰匙（可以與受體結合的抗原）時，就會發動免疫反應。不同的免疫細胞「看到」的方式不同：細胞被病原體感染後，會把來自病原體的外來蛋白質片段（鑰匙）掛在細胞表面，也就是發出「媽呀我被這東西感染了」，帶有對應的「鑰匙孔」的殺手 T 細胞（特徵是表面帶有「CD8」蛋白，可視為「工作識別證」）一偵測到這個鑰匙，就會直接發動攻擊打爆這個被感染的細胞，避免感染擴大；如果是巨噬細胞的話，不是靠「抗原—受體」這（鑰匙—鑰匙孔）這種精密匹配的機制，而是「這傢伙看起來就是外來的（具有人體細胞所沒有的特徵），先吃了再說」，吞掉以後將病原體分解，並且把抗原掛在自己的表面上「遊街示眾」，輔助型 T 細胞（帶有「CD4」）透過「鑰匙—鑰匙孔」機制確認「犯人」之後，就會指揮免疫系統，號召各種免疫細胞發動協同攻擊。不過由於 T 細胞的受體是透過基因重組隨機產生的，要是那個受體剛好跟正常細胞的表面抗原可以匹配，不就會對自體細胞發動攻擊了嗎？是的，這就是「自體免疫疾病」如紅斑性狼瘡、類風濕關節炎的原因。如果沒有避免這種事發生的機制，那人類應該已經滅絕了。既然人類還存在，表示一定有「免疫耐受」的機制。後來發現 T 細胞成熟之前，會先在胸腺「受訓」，會攻擊自體細胞的 T 細胞，會在這個階段被視為「叛軍」淘汰掉，這就是「中樞免疫耐受」，也有拿過諾貝爾獎。（這個「工作細胞」都有演，還沒看的快去看。還有，以上是極簡化版，歡迎專家吐槽補充）不過即使是經過胸腺的「特訓」，人體這種複雜東西不太可能做到百分之百精確，還是會有漏網之魚，因此除了「中樞免疫耐受」之外，必定還有「周邊免疫耐受」存在。在這道外圍防線被找到之前，免疫學界曾經歷一段漫長而尷尬的「黑歷史」。1970 年代，有學者提出「抑制型 T 細胞」（suppressor T cell）假說，認為免疫系統中存在一群負責關閉免疫反應的細胞。這個概念聽起來非常合理，所以在當時成為顯學，短短幾年間，全世界各實驗室競相發表了一大堆相關論文。然而由於當時的技術與儀器不夠精確，許多研究只能用比較間接的方式來推論，簡直就是「看一個影、生一個囝」（台語）。甚至有研究者在證據相當薄弱的狀況下，宣稱找到了「抑制型 T 細胞」主要的「I-J基因」。隨著時間過去，實驗技術越來越進步，1983 年時，科學家尷尬的發現：那個「I-J 基因」根本不存在。這個結果等於判了「抑制型 T 細胞理論」的死刑，在免疫學界引發了大地震，研究計畫被撤回、論文被撤銷，從此「suppressor T cell」成為免疫學界的「髒話」與「黑歷史」，沒有一個科學家感再提這個。然而，雖然因為學界操之過急讓整個領域黑掉，但是阪口志文並沒有因此放棄這個其實相當具有說服力的假說，人體的各項機制雖然無法做到百分之百，但是會有第二、第三道機制來降低風險，具有抑制功能的免疫細胞應該還是存在，不然有自體免疫疾病的人應該會更多才對。他在實驗中發現，如果在小鼠出生三天後切除胸腺，由於喪失了「中樞免疫耐受」機制，「叛軍 T 細胞」在體內肆虐的結果，導致小鼠罹患多種自體免疫疾病。但是如果把健康小鼠中特定的 T 細胞，注射到無胸腺小鼠體內，就可以阻止自體免疫的發生。由此他推論，動物體內確實存在能抑制 T 細胞暴走的 T 細胞。他在1995 年發表的論文中指出，帶有「CD4」（←免疫司令官「輔助型 T 細胞」的識別證）與「CD25」標誌的 T 細胞能抑制免疫反應。當這些細胞被移除時，小鼠會出現多種自體免疫病；若再補回這群細胞，疾病就被抑制。雖然的確是具有抑制功能的 T 細胞，不過為了避免「suppressor T cell」這個「不能說的名字」，阪口將它們命名為「調節型 T 細胞」（regulatory T cell, Treg）。在阪口透過嚴謹的實驗方法反覆驗證後，能抑制免疫反應暴走的 T 細胞理論，終於重見光明。差不多在同一時期，美國華盛頓州的 Brunkow 與 Ramsdell 也在研究一種「scurfy 鼠」。這是在 1940 年代，美國田納西州 Oak Ridge 實驗室在研究輻射對小鼠的影響時（這是曼哈頓計畫的一部份），所發現的一種 X 染色體突變的品系，由於免疫系統失控，導致產生多種疾病：皮膚乾裂、脾臟腫大、淋巴腺肥大，幾週內死亡。要在長達 1.7 億個 DNA 碼的 X 染色體中找到突變點，簡直像是大海撈針。歷經一番奮鬥，他們於在 2001 年確定突變發生在一個新的基因上，他們將之命名為 Foxp3。只要在突變小鼠中重新導入正常的 Foxp3 基因，疾病就會完全消失。人類也有一種罕見的 X 連鎖疾病「IPEX 症候群」，患者多為出生後不久的男孩，會出現多種自體免疫疾病。由於特徵實在太像，Brunkow 與 Ramsdell 懷疑這可能是「scurfy 鼠」的人類版。經基因分析後，他們發現這些病童果然也有 FOXP3 的基因突變。 2003 年，阪口團隊進一步證實，Foxp3 只會表達在同時具有「CD4」與「CD25」的細胞中，至此「調節型 T 細胞」完全「驗明正身」：就是會同時表現「CD4」、「CD25」與「Foxp3」的 T 細胞。如果用反轉錄病毒將將 FOXP3 導入輔助 T 細胞，這些細胞會轉化成 Treg 細胞。（如果用「工作細胞」的角色來看，就是把戴著眼鏡、文質彬彬的免疫司令官變成梳著高高髮髻，穿著套裝的冷豔美女秘書）。結論至此塵埃落定：單一細胞類型（Treg）由單一基因（Foxp3）控制，這套機制發生缺失的話，就會造成「免疫暴走」，引發自體免疫的災難。弄清楚 Treg 的真面目與機制之後，當然對於與免疫相關的疾病以及治療方法的研發大有幫助，目前有超過 200 種以 Treg 細胞為主角的臨床實驗正在進行中，應用於自體免疫疾病的治療、器官移植引起排斥反應的免疫調控、以及癌症的標靶療法。＃諾貝爾生理醫學獎＃T細胞＃工作細胞 -- Hosting provided by SoundOn

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