过去一针难求的9价苗居然卖不动了，HPV疫苗怎么就黄了？Vol.25

曾几何时，我们看到的HPV疫苗新闻是女孩专程跑到香港打疫苗，9价苗一针难求。很长一段时间，中国大陆的9价苗还只批了16-26岁女性，让不少26岁女孩出现打疫苗的年龄焦虑，今年不打明年不能打。可如今，包括9价苗在内的HPV疫苗却跌入凡间。各种软广硬广呼吁男生快打HPV疫苗，有些地方三针的HPV疫苗，只要自费买了前两针甚至第一针，余下都免费。HPV疫苗怎么就不用抢了呢？现在市面上有多种HPV疫苗，2价、4价、9价，哪种好呢？如果之前打过2价或4价，需不需要或者值不值得再去补9价呢？如果你有这些疑惑，或者就是想了解一些HPV疫苗的信息，这期节目或许会给你答案。00:00 从一针难求到卖不出去，我们聊聊HPV疫苗01:07 全球最火的疫苗：预防宫颈癌是最初的理想03:02 认识HPV：酒精擦不死的病毒有些病毒在蛋白衣壳外有一个由脂质、蛋白以及多糖构成的膜。流感、HIV、新冠都有这样一个膜，就属于有包膜病毒，HPV在这点上和它们不一样，没有这个膜，属于无包膜病毒。病毒有无包膜直接关系到消杀的难度。酒精、肥皂这些常用的、对皮肤还算友好的清洁剂，可以有效杀灭有包膜的病。但是对于HPV这样无包膜的病毒，酒精、肥皂没用，有效的消杀需要氧化剂，比如漂白剂。05:09 200多种HPV：多数感染不会有任何症状；有的HPV导致导致疣，有的可致癌HPV感染时入侵的是人体表皮与黏膜组织。有些HPV病毒感染后，可以引起疣甚至癌症。但无论哪种HPV，感染时多数情况不会出现任何症状。疣是指一种良性的皮肤增生，所有的疣都由于HPV感染导致。可以长在很多地方，比如手脚、脸部都可以因为一些种类的HPV感染长出疣来。有一类非常有名的疣，是生殖器疣，也叫尖锐湿疣。单纯从健康角度，真正可怕的是有些HPV可以导致癌症。能导致癌症的HPV病毒有特定的种类，被称为高危型HPV，目前确定的是14种，还有4种可能是高危。导致癌症的HPV和导致疣的不同，或者说那些高危型HPV感染后不会长疣。07:38 为什么有些HPV能致癌？癌前病变是什么？CIN分级是什么？男生打HPV疫苗也能防一些癌症的原因高危HPV病毒的一些基因是致癌基因，表达出的蛋白质可以让细胞出现向癌细胞的转变，也就是开始不受限制的分裂增殖。最出名的有E6，E7两大蛋白，医学上有基于E6、E7的检测，来确定人是否感染高危HPV。不是HPV病毒没被清除掉就立刻出现癌症，这会是非常漫长的过程，一般都在10年甚至20年以上。先出现的是癌前病变，这时人体细胞已经因为持续的高危HPV病毒感染而出现形态上的变化，但还不是癌细胞。宫颈癌里有个概念叫cervical intraepithelial neoplasia，宫颈上皮内瘤样病变，CIN。根据细胞变化的情况，分为CIN1-3，数字越高，异常细胞侵入程度越深，癌变风险也越大。HPV感染对于宫颈上皮内瘤样病变来说是必须的，而后者又是宫颈癌的必要起点。高危HPV也能感染在其它部位，导致别的癌症，其它与HPV感染相关的常见癌症比如头颈癌，罕见癌症，典型的包括阴茎癌、肛门癌。通过接种HPV疫苗，预防那些高危HPV感染，也可以预防这些癌症的发生。10:58 HPV疫苗：比自然感染更强的免疫反应；华人科学家做出关键贡献HPV感染带来的免疫保护无论是强度还是持久性，都不是很好；HPV疫苗不一样，能激发非常高的抗体，持久性也非常好，可以长期100%阻断HPV感染14:10 HPV疫苗的价2价针对引起宫颈癌最多的16和18型HPV，这两个大概与70%的宫颈癌相关。4价苗：历史上第一个获批上市的HPV疫苗，商品名Gardasil，佳达修，2006年获得FDA批准。除了针对16和18，还针对6和11。6和11型HPV不是高危HPV，不引起癌症，但90%以上的生殖器疣，都是6和11型HPV导致。9价苗：和4价一样，来自默沙东，商品名也很类似，叫Gardasil 9，佳达修 9，在香港叫加卫苗9，这是欧美目前的主流HPV疫苗。覆盖的HPV种类除了16和18， 还有6，11，31，33，45，52与58，共9种HPV病毒。16:37 HPV疫苗比较：9价更好所有与HPV感染相关的癌症中，最为常见的是宫颈癌，中国的HPV相关癌症每十万男性/女性发生率：宫颈癌（cervical cancer）每十万名女性有15.6例，远远高于其它癌症。而中国宫颈癌中不同HPV类型感染比例：16型占了59.5%，加上18型的9.6%，达到了70%。2价HPV疫苗就是针对16与18，4价与9价也都覆盖。相对于2价，4价多覆盖了6与11型HPV，它们导致了近90%的生殖器疣。多覆盖这两种HPV病毒，让4价对2价有优势。9价苗覆盖的HPV种类对应了90%以上的宫颈癌患者HPV感染种类，比2价与4价覆盖的70%有明显提高。综合不同种类HPV的感染比例、每个疫苗覆盖的HPV类型以及有效性数据，如果单纯问哪个HPV疫苗更好，那么答案非常清楚：9价苗比4价以及2价更好！22:02 除了9价，别的不值得打吗？对于HPV疫苗来说，时间成本还是非常大的一个成本。从免疫反应来看，小孩子接种HPV疫苗产生的抗体滴度更高，从长远看有着持久性优势，比如9价苗9-15岁与16-26岁接种7个月后部分HPV种类抗体滴度比较，前者都是后者的3倍多15周岁前开始接种只需要打两针，抗体不比15周岁后打三针差。医学界普遍反对推后HPV疫苗接种，更为关键的原因是这不仅是时间成本，还有时间风险。HPV疫苗是预防性疫苗，对于已经发生过HPV感染的人来说，接种后没法消除感染，只有在感染前接种才能最大程度发挥疫苗的作用。HPV疫苗想预防的那些HPV病毒种类，主要以性接触传播且人群中感染非常普遍，传播力极强。因此，医学界基本假设只要开始有性接触，就有可能被感染过。有HPV疫苗计划接种的国家普遍把接种时间定在12岁左右，不仅是考虑到15岁以前接种抗体形成更高，更是希望尽可能在发生任何性接触前接种，让接种人收益最大化。从普遍原则来看，非9价不打或长期等9价苗无疑是错误的选择。26:13 可以补打9价吗？如果之前打过或打了第一针2价或4价，是否可以再重新接种9价苗或者换成9价苗呢？理论上可以这么做。而且这么做确实有潜在收益，只是收益小一些，不足以做普遍推荐。对一个接种过2价或4价苗的人，再打9价，能额外获得的收益远远不如最初接种2价或4价苗时得到的收益大。包括宫颈癌在内绝大部分HPV感染导致的癌症，都是16与18型导致。个人能从HPV疫苗中获得的收益，接种2价或4价时就获得了大部分。30:09 HPV疫苗卖不动了9价苗佳达修9，2014年获得FDA批准，带着Gardasil系列一路飞奔，销售额以惊人的速度攀升，一路从17.38亿涨到2023年的88.86亿美元。但在2024年，Gardasil销售居然下降了2%。Gardasil整个系列，包括4价和9价苗在中国的销售由默沙东长期合作伙伴智飞负责多年。智飞每年从默沙东采购一定量的Gardasil（包括4价和9价），再在国内销售，每年的采购量也就是批签发量。9价Gardasil在中国获批是2018年，18-23年，9价HPV疫苗的批签发量分别为121.6万、332.4万、506.6万、1020.61万、1547.72万和3655.08万支。过去非常少的签发量，是为什么9价苗曾经一针难求。但2023年算上1034.34万4价Gardasil的签发，当年智飞从默沙东进了接近4700万支HPV疫苗，实际销售根据它的年报却只有2700多万，产生大量库存。2024年上半年，智飞仍从默沙东拿了1800多万支9价苗，比23年同期增加24.48%，让供给过剩的问题进一步加剧。严峻的形势迫使默沙东在今年年初做出了暂停供货，让智飞有时间消化库存的决定。35:05 为什么9价苗跌落凡间？定位异化！有HPV疫苗全民免疫计划的国家里，9价苗在内的HPV疫苗都主要针对9-14岁儿童推广。但9价苗在中国不同。香港是继美国加拿大后全球第三个开始接种该疫苗的地方，香港也成了很多中国人最开始了解HPV疫苗以及9价苗的窗口。出境打9价苗，让HPV疫苗以及9价苗一开始就在国内以“小资白领”形象示人。国内接种9价苗的经典人物画像是20多岁城市中经济条件较好的白领女性，或者即将成为这样的白领女性的高校学生。城市高知白领是较小的群体，像轻奢品般卖的9价苗变得极可能受经济周期影响。从18年到22年，智飞总共引进了3528.93万支9价苗，能接种不到1200万人。23年一年就引进3655.08万针9价苗，问题是再去哪里找那么多过去十年和HPV疫苗高度绑定的高知白领？39:03 HPV感染很常见，不要陷入偏见而拒绝保护对于孩子太小不用打这种和性相关的疫苗，或者说HPV是不洁身自好才会感染，其实HPV感染非常常见。根据常规体检的一些研究显示中国女性中HPV感染率高达16%，大部分还是高危型HPV，感染率近13%。其它研究则显示在任何时刻，有3.8%的中国女性正处于16或18这两种最高危HPV病毒的活性感染期。因此，HPV不是不洁身自好才会感染，这种想法是一种并非基于事实的偏见，真相是这种病毒就普遍在我们身边。让孩童接种疫苗，不是让她们有危险行为，而是作为家长，在这个不完美的世界里，利用科学，让她们多一点保护。40:38 9价苗“过剩”，但中国的HPV疫苗接种其实远远不够目前药企方面给出的解决Gardasil中国区销售困境的方案似乎是女人的钱赚不了了，可以赚男人的钱。但不同于女性中有宫颈癌这一几乎完全由HPV感染引发的常见癌症，HPV在男性中导致的癌症种类更分散，总数也更少。所有国家都先在女性中推广HPV疫苗是有科学原因的：这个疫苗在女性中的健康收益最为显著。根据中国CDC在2024年发表的一项研究，截至2022年，中国9-19岁女孩接种过至少一针HPV疫苗的比例不到5%：即便由于与白领女性高度绑定，让20-24岁与25-29岁成了中国HPV接种率最高的两个年龄段，且均以9价苗为主。可即便在这两个年龄段，HPV疫苗的接种率也不到15%。所以虽然HPV疫苗陷入了卖不动的尴尬，但中国的HPV疫苗接种还远远不够。44:13 预防宫颈癌不是只有9价苗预防宫颈癌不是只有也不能只靠HPV疫苗。宫颈癌是少数可以有效早筛早治的癌症之一。从癌前病变到真正变成宫颈癌，需要多年，这为宫颈癌早筛提供了现实基础。标准方案是巴氏涂片，也取少量子宫颈细胞样品，制作细胞涂片，然后在显微镜下观察细胞有无异常。美国建议21岁到65岁女性每三年检查一次。通过这种早筛找出癌前病变，及时治疗处理，也可以100%预防宫颈癌。HPV疫苗和宫颈癌早筛应该是互相结合的，并不是二选一。和HPV疫苗接种类似，中国宫颈癌早筛也有很大进步空间，25岁以上女性超过70%从未做过巴氏涂片筛查。46:27 希望HPV疫苗，包括9价苗，在你眼里不再是那个高高在上的精英小资形象，它是给普通大众用于防范HPV病毒相关疾病的工具，是每个人都可以用，也应该每个人都能用得上的工具。47:23 致谢（求金主啊）延伸阅读：中国HPV情况中国HPV疫苗接种率片尾配乐：Good night by AI Music Technology

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