出品：中国科普博览 SELF格致论道讲坛导语：我们平时身体出小毛病，吃的是经过证实有效的“仿制药”，但事实上还有好多未满足的临床需求，像是癌症患者，因为没有得到有效的治疗而丧生。所以这势必需要研究、开发“创新药”来解决医学治疗的困境，在SELF论坛上，让中科院药物研究所的沈竞康带我们看看未来的创新药可以做到什么？---嘉宾介绍---沈竞康中科院上海药物研究所研究员以下内容为沈竞康演讲实录：各位朋友下午好，首先请允许我问你们一个问题，至今为止，在你的一生中，从来没有吃过药、从来没有接触过药的有没有？请举手。一个都没有，那么我们的缘分就有了，我们从药作为缘分来共同讲解今天的故事。白求恩同志是加拿大共产党员，不远万里来到中国，帮助中国人民的抗日战争。大家很熟悉这个故事，但是，大家知道他最后讲了一句什么话？他最后讲的一句话是“我不能亲眼看到新中国成立了，但是我相信新中国是一定会成功的。”为什么？原因是他在当时治疗伤员的时候，没带手套把手指割破了，如果今天没戴手套，在外科手术室里边是违规的。但是，在那个特殊年代割破了手指，接下来还有一系列的病员等着治疗，这些伤员又都有感染，其中还有一个链球菌的感染。接下来这一系列的感染造成白求恩医生感染，得了败血症，最后生命垂危离开了我们，所以有了这么一个故事。如果说在当时有足够的青霉素，白求恩就能够看到新中国的成立。这是我想讲的第一段。我们在很多的电视连续剧或者故事中，看到过去有很多的地下党、地下交通站，地下交通站干什么？三件事情，第一个送人，把我们的抗日青年、地下人员送到解放军区；第二个送武器，武器问题还不大，我们可以从敌人手里夺；第三件事情要运送我们的药物。在农村缺医少药的年代，我们因为没有药会碰到很多的问题，我自己手上至今还有这个伤疤，也是和白求恩当初得的同样的病，败血症，就是一个小小的感染，整个右手臂里边，全部变成化脓。我比白求恩幸运，我能够回到上海，那个年代在上海的话还能够得到治疗。那么我们看前十几年，2003年SARS爆发的时候，这种大规模的、传染性的疾病，带来多大的困难、带来多大的恐慌，所以药物对于我们来说，是维护我们的健康、维护我们的民生、维护国家的安全、维护社会稳定不可或缺的一样非常重要的物资。说了这么多药物，药物有多少种？我现在简单地说，药物只有两类：一类是仿制药，一类是创新药。何为仿制药？就是这个药已经存在，不管它在哪里销售、在哪里上市、在哪里使用，但是它已经存在。这样的药在它的专利到期以后，合法把它制造出来，然后通过药品监管部门批准，把它推向市场、推向临床给病人使用，这样的药就是仿制药。那另一类药呢？是和仿制药不同的，就是说这个药从来不存在，我把它创造出来提供临床使用，推向市场。这一类药和前面的仿制药在功能上有什么根本的区别呢？仿制药是已经经过证实的、非常有效的一种药物，可以治疗疾病，所以我们用这样的药非常的放心，也非常的价廉物美，可以满足今天的临床需求。但是今天的临床需求都满足了吗？当每一个病人到了医院的时候，都想得到最好的治疗，每一个人都想长生不老、都想起死回生，但是事实是严峻的、是不可能的。为什么？其中有一条，我觉得是我们的责任，因为我们没有给医生提供足够的武器，医生没有武器让他怎么上战场？让他怎么把病治好？那么解决这样的问题就是我们现在不断要追求的──去研究创新的药物，去解决临床还没有满足的需求。我们来看看在全球这些年新兴的市场──中国排在新兴市场的第一位──我们在整个药物的产值和需求上面有大量的上升，我们大概占了全球的30%左右，但是我们不要忘记发达国家占了60%以上。在我们的30%中间，仿制药物占了大概65%；而发达国家在70%左右的医疗市场上面，仿制药占了18%。这是两个完全不同的数字。美国现在仿制药也在不断的增加，他们这些年由于品牌药的专利到期，所以原来一些品牌药现在变成了仿制药，这些仿制药能够解决临床今天的问题，所以被继续的使用。而且美国大家也知道，不管是民主党还是共和党，始终都存在一个非常严峻的问题，就是它要解决健康的问题，因此经济承受着巨大的压力，所以要降低它的医疗的成本。美国现在仿制药占处方量的88%，创新药即品牌药还在专利保护期的只有12%，但是从价值来讲，六百五十亿美元的是仿制药，那是占处方量的88%；而3110亿美元的，是用于12%的处方量份额的。那么从这里，我们就看到了一个问题：就是创新药和仿制药有着不同的作用，创新药和仿制药有着不同的价值。那么你们又要问我问题了：我们为什么现在还要研究创新药呢？你刚才不是说白求恩当时如果有青霉素的话，他就能够看到新中国成立了吗？其实问题是在不断的变化，当青霉素很好的抗击那些病菌的时候，病菌在不断的变化，所以现在耐药的抗生细菌又产生了，我们就需要有新的抗耐药的抗生素去解决问题。那么我下面再举一个例子，大家比较熟悉的肿瘤，也是大家现在最恐慌的一件事情。当肿瘤发生的时候，过去用什么药？我们大量的用化疗、放疗、手术，手术继续需要使用化疗，化疗药也继续在使用。现在没有完全改变，但是那个时候的化疗带来一个什么问题？因为化疗是杀死那些长得特别快的细胞，肿瘤是我们的身上长得特别快的细胞，当到了我这个年龄的时候，不可能每年再长一寸，然后长到像姚明一样高。为什么？因为大部分的细胞不是快速分裂繁殖了，而肿瘤是快速生长的细胞，我们抓住了这个特点，在当时的科学的基础上的认识，就是消灭掉快速生长的细胞，来消灭肿瘤。但是我们不要忘记在我们的身上，除了肿瘤细胞之外，还有很多正常的细胞：比如说我们的血液系统、免疫系统、粘膜系统，都是快速生长的一些细胞，在杀死肿瘤的时候，这些细胞也受到了伤害。所以我们会看到在肿瘤化疗的时候，我们白血球下降，免疫力下降。而这样的疾病正是需要我们有更强的免疫力去进行自动防卫的时候，这样的损伤是对肿瘤的治疗不利。所以在这样的研究基础上，不断的生命科学的发展、基础医学研究的发展给我们带来了启示，在这里边有一些和肿瘤非常密切相关的因素，这些我们叫它通路、机理。这些机理上面有一些物质，这些物质和肿瘤的增殖密切相关，在正常的细胞中间非常少或者不存在，如果我们把这样的路给它堵住了，那么它就不能走歪门邪道只能改邪归正，这样的治疗是否能带来更大的好处？在上个世纪的最后几年，上市了几个药物：格列卫、易瑞沙、赫赛汀。赫赛汀是一个抗体，前两个都是小分子药物。易瑞沙是它的商品名，吉非替尼是它的通用名，如果你是仿制这个药物，那你就仿制的不是易瑞沙，仿制的是吉非替尼。这类的药物上市给我们带来了什么机会？它所作用的是表皮生长因子受体，如果把这条通路给它堵住，一部分肿瘤不能够生长。美国2003年这个药批准上市，但批准上市以后，在美国卖得不好、效果不怎么样。深入研究发现：在亚洲不吸烟的女性中，有相当一部分的病人是EGFR──也就是表皮生长因子受体发生了突变，这一部分突变的病人，当她使用易瑞沙、使用吉非替尼的时候，它就变得特别有效。当然这是一个进步，进步以后还有新的挑战，新的挑战是──当这样的病人用了它两年以后或者用了一年半以后，相当一部分的人发生了其中一条道路的耐药──这个受体又发生了突变，就是EGFR又发生了突变。它的突变的50%以上的病人，是在T790M的位置上面发生了突变。这样突变以后的话，原来有效的药变成没有效，所以新的药物研究又要开始。那么前些年阿斯利康一个新的药物又上市了，叫奥希替尼，奥希替尼上市以后，对T790突变的这一部分病人变得有效，所以我们和肿瘤的斗争看来还是永远没有揭晓。今天已经讲创新药物这么有用，创新药物给我们带来这么大的变化、有这么大的价值，那接下去大家会又要问问题了──创新药物怎么来啊？怎么做啊？大家有很多的耳闻。那我想这里，我只能简单说一说，最早的是“神农遍尝百草”。神农尝百草就是以人去试药的毒性，最后得到了一些我们现在在用的中药。当然这些中药在现代的研究过程中，又在不断的发展，随着时代的进步，用人去尝的代价太大了。所以我们用动物去做研究，动物造成疾病的模型，以动物去试这个药的安全性，然后把这个药最后用到人身上去，这样的话减少伤害。所以我们在这里我们要向为人类健康做出了贡献的动物致敬，因为它们为我们做出了大量的贡献。随着分子生物学、细胞生物学的研究，再进一步的发展，就后来就发现了这些都是有很深入的机理的，光是用动物研究还不够，那么再深一步是什么？要用分子水平、细胞水平。在分子水平上，我们能够清掉一条通路，就按照这条通路里边的蛋白，药物怎么样起作用，然后我们再过渡到动物的进一步的验证，然后又通过人来确证。把一个确证了安全有效的药物再推向市场，让广大的病人来受益。这个就是药物研究从古代到现代发展的变化。现在我们已经不断地讲：作用到和疾病相关的一个通路上面的一个分子，这个分子是什么？这个分子就是我们今天说的靶标，也是我们在药物研究中间说的这个靶标，这个靶标可以是一个生命体内的一个大分子，也可以是致病源的一个大分子。所以我又想简单化地把我们的疾病分成两类，一类是内源性的；一类是外源性的。就造成疾病的因素，一类是外源的──刚才说白求恩是碰到了外源性的疾病，因为他是细菌对他的感染；而肿瘤是一个内源性的疾病，是内部的肌体发生了变化而产生。那么这两种疾病都有一些分子，这些分子和疾病相关，药物和它作用了以后，能够产生效应的，我们就称为靶标。这些靶标，我想用这张图来讲会非常生动，这张图中间的──别把它看成是一个平面的、是一张纸──这个靶心是一个电子的靶心，当击中靶心的时候，冰嘣！结果是什么？当冰嘣的时候，首先亮光闪起，每个人的眼睛开始注视这个，然后声音响起，整个环境中间都产生了一个效应──这个效应如果发生在身体体内，如果这个靶标是对着药物作用、和疾病相连的话，那么这样的效应就可以达到药物的治疗的效果。这个飞镖就是药物分子。那么我们怎么样去寻找它呢？寻找的过程，前半段是刚才邓博士说到的，我们生命科学的一些基础研究，这些基础的研究从DNA开始到RNA等等，是生命科学的一个前期的研究──发现靶标。我们真正的药物研究是和前面密切相关的，但是我今天要说的药物研究是从“靶标初步确认、一个潜在的靶标已经存在”开始，最后走到一个药物上市的过程。这样一个药物发现过程，我们首先是要让飞镖飞上去，这个飞镖不是一个，是一百万个、两百万个。最后打中的，我们再往后研究。所以这时候产生新药的第一步，在我们这个俗语中间叫“先导化合物”。这样的先导化合物它还不是药，它还没有很好的、能够成为药的特性，所以我们还要进行改造，改造完了以后，我们首先要在动物上面证明它的疗效、证明它的安全性，然后我们在临床上面一期一期的、按部就班的、循序渐进的来证明它的有效性和安全性，最后通过监管部门的批准来上市，所以这样一个过程就是我们药物研发的过程。我想大家可能已经听到过很多像是“10000个化合物出1个药”这种说法，10000个化合物出什么？就是从我们先导化合物的发现开始，可能总结下来统计意义是10000，不是每个药都是这样，但是统计意义是这样，然后在先导化合物的优化的时候，它就变成了200多个到500个，然后上了临床是5个到10个，最后上市的药是1个──这就是10000个到1个的故事。那么时间大家也都听了──十年到十五年的时间，前半段的大家看到了是三年到六年，后半段六年到七年，最后还有审批的半年到两年的时间，所以总的时间就是十年到十五年。我现在再举一个例子，刚才已经说到了EGFR的抑制剂，吉非替尼用了以后，一年半到两年这些很有效的这些病人又产生了耐药：其中一个是突变；另外一条路是旁路启动──原来不活跃的、不起主导作用的，因为主路被堵了，所以辅路开始拥挤。这个过程也是EGFR被药物使用以后，造成了耐药的一条途径。这部分的途径也就是干细胞生长因子受体被激活，而且是过度的表达，这部分的表达，用原来的药变得没有效。这是我们工作的一个例子，我们也是从大量的化合物中间首先发现了最小的一个分子，这个分子活性是不太强，然后我们用结构生物学、计算机辅助设计、化学合成，最后经生物活性的再测试，测试了以后把它活性提高了一千倍。提高了一千倍以后，它对着这个靶效果挺好，但是没有冰嘣的声音，打上去“懵”的一下。那么这个过程是什么？因为它的效应没有产生，所以这时候只能说还不是真正的先导化合物，在先导化合物和候选化合物之间。然后我们进一步的活性优化以后，得到了活性真正提高、在细胞上面有作用的。再进一步的在动物体内进行研究，在一系列的功能验证了确实是这么一种机理，把它临床前的工作全部做完，这个药才能够进入临床实验。进入临床实验有四个非常重要的要素：第一个“申办者”，如果我做研究，我申办；如果是一个企业做研究，他申办者要做这个研究；第二个是“有接受这个实验的志愿者”，在一期临床的话，除了肿瘤，都是正常人，然后肿瘤是病人，其他的二级、三级、四级，是病人来进行。其中还有“医学研究者”，这是由临床研究的。另外一个非常重要的部分是“伦理委员会”,要控制所有的实验在伦理上是不是合适的。这样的话，我们在一期的实验中，从小剂量到大剂量，从单次给药到多次给药，最后来证实了这个潜在的药物的耐受性和初步的安全性。然后第二期临床开始了，这一次伦理委员会要重新来批准，然后受试者重新的来自愿，然后填写知情通知书以后，精心的来参加到这样的研究中间来，然后这一期主要是来证明——你原来在动物上的有效性，是否在人身上也有同样的有效性？那么再进一步做完了以后，还要扩大临床、扩大人群，延长时间，来获得有效性、安全性的进一步的数据。还要观察，因为往往病人他不是只吃这种药，他除了这个病还可能有其他的病，那么和其他的药物在联用的时候，会有什么问题？这些问题都搞清楚了，充分的把所有应该解答的问题都解答完了，然后向监管部门提出申请，来批准成为一个药物，这样就是一个药物的全过程。这样一个全过程我们为什么失败这么多？因为在临床一期的时候，成功率——统计前十年的结果——全世界成功的只有百分之六十几；而我们通过二期临床的成功率是百分之三十几，加在一起的话，大概20%左右。这个20%在三期临床的时候，还要淘汰掉40%左右，那么剩下了大概还有10%左右。最后要申请上市的时候，还得要考虑它的风险和得到的利益——从现有的药物和新的药物之间，它得到了什么新的利益——以及对整个社会各方面的影响。所以最后上市的成功率——就是说我们临床的成功率不到10%。我们虽然大量研究的是肿瘤的药物，但肿瘤的药物至今为止也是成功率最低的——只有百分之五点几。那么临床失败的主要的原因来源于什么？是来源于“有效性是否真正证实了比现有的治疗手段更好？”、“安全性是否能够保障我们的病人在治疗的过程得到安全的有利因素？”那么，我想我们的有效性和安全性是从开始发现的时候一直走到最后。那么我在这里想举一个例子，讲一个丙肝。丙肝过去好像不太重视，我们只重视乙肝，但是丙肝其实在全世界是一个比较大的问题——有1亿多病人——中国占了3000病人，这些病人中间有相当一部分发生肝硬化，还有一部分发生肝硬化的代谢失常，这部分病人要比肝硬化带来对生命的危害更大。还有一部分是造成了肝细胞的肝癌，肝细胞肝癌平均第一年发现以后，他的死亡的可能性就有33%，那么这样一种严重的后果必须从源头上面开始治疗：丙肝有6种基因型，有50多种亚型，是一个非常复杂的疾病。在我们现在的药物发现之前，我们已经发现了这些靶点的研究，开始做这些药的时候，在2013年之前所有的这些药物都需要和干扰素合用，最好的是干扰素和利巴韦林的合用，要治疗48周到72周，有效率只有40%~70%，而且副作用很大。所以在这样的基础上，2013年12月批准了一个药叫索氟布韦，它是12周的治疗，虽然每片药要卖一千块美元一片，但是它12周的病毒学的应答率是90%，所以说这一部分病人在不用干扰素的情况下，能够得到的有效的治疗是非常大，所以它上市第一年就创造了年销售额100亿美元的一个奇迹。但是前面说的六种基因亚型中有两种基因型的病人治疗不好，是这个90%以外的部分，所以在下一个年度又有“哈维尼”，它就是把索氟布韦和另外一个药又做成了一个复方，这个复方在治疗了八周以后，它的有效率提高到94%，而且基因亚型的病人开始扩展。但是还是有一个问题，因为有一部分人即使在得到了初步的治疗以后，还是会有病毒继续感染，所以在这样的基础上又进行进一步的研究：在2016年的时候，“伊柯鲁沙”上市了，这样一个复方使得六种基因型的病人在12周的治疗以后，都能够得到清除，然后得到了有效治疗。它和我们现在的乙肝有一个很大不同，这个药的发现整体上可能我们就可以消灭未来的丙型病毒性肝炎，所以这是在治疗上面非常重要。从有效性上面来讲，是一个非常好的故事。那么从安全性来讲，也是一个非常重要的事情：临床前——在进入接触到人之前——我们再也不能以人来试毒、以人来试药了，所以就是从分子水平到动物水平不断的来进行研究，我们从小动物到大动物、从单次给药到多次给药，甚至是六个月到九个月连续的给药，在动物上面要看到它是安全的，我们也要明白我们加高剂量可能会发生毒性。这没关系，我们治疗剂量还是在安全范围内，但是在加高剂量发生毒性的时候，它毒性主要出现在什么地方？它的毒性靶器官是什么？它的机理是什么？这样的毒性是不是可逆的？如果是可逆的是我们是可以挽救的，这样的话我们在病人治疗的时候、在临床前的试用过程中间，我们是有手段的；不然我们这个化合物只能停止在这个阶段，它永远只是一个化合物，它不可能成为药物。那么我想告诉大家，即使一个药物上市以后，它还是有这样问题，所以我们也在不同程度的、不断的提高监管的水平和监管的质量。这是一个故事，1957年在德国发明了一种药叫反应停，反应停这个药在中国也曾经使用过，大家比较熟悉。大家想一想，当妇女妊娠的时候，妊娠反应恶心呕吐，把胆汁都吐出来的那种，不但是病人的痛苦，病人的家属在边上也受不了。这个时候如果有一个非常好的药，吃了以后让她能够顺顺利利的度过10月怀胎、产下来她的小baby，这是多么高兴。所以在当时这个药是孕妇的理想选择，多少病人感激涕零、多少家庭感恩戴德。但是事情很快的就发生了变化，三年以后就来状告这个公司了，说因为我产下的小baby缺胳膊少腿——我们叫海豹肢畸胎——这样一些畸胎的产生，在整个世界上当时就产生了1.2万人，所以这个药马上停下来了。而美国有过非常偶然的一个机会，有一个刚刚进入美国食品药品监督管理局工作不久的一位医生，叫凯尔西，她反复看了这个资料以后，认为提供的安全性资料不够充分，所以她迟迟拒绝在美国把反应停上市，也因为这样美国没有发现大规模的海豹肢畸形的儿童，只有个别的人直接从欧洲买了药，自己带回来到美国服用，这部分的病人中间产生了少数的海豹足的畸胎。所以这里也告诉我们一个非常重要的事情，我们千万千万别到国外去随便把一个药买回来，我们的药品是有专门的监管的。在中国监管部门监管的这个药物是安全的、有效的，如果有问题你是可以去追溯的。所以凡是没有得到它所管辖部门的药品监管部门批准的药物，都是伪药和假药，这是一个不能够否认的事实。也因为这样，凯尔西医生在1962年的时候得到了美国总统奖。当时美国总统肯尼迪启动了哈瑞森修正案。这个修正案就是在一个药品上市之前，必须要充分的披露药品的安全性、有效性，还必须在上市以后不断的让大家知道这个药品。但是在中国，我觉得我们每一位今天在这里听的人都有一个责任，当你使用一种药——如果这种药，在过去的说明书上面没有写清楚它有这样的副作用，而你身上发生了这样的副作用，你要报告。因为我们有一个不良反应的专门的报告制度，通过这样的报告制度，才能够不仅在一个药物上市之前经过严格的控制，药物在上市以后，我们还能够继续的跟踪，不让一个能够危害健康的药物继续的在市场上存在，然后让我们的健康得到更好的保障。最后我想用丙型肝炎的药物的发明人，也是药物化学家索非亚博士——索非亚博士去年得到了美国的拉斯克奖，得到拉斯克奖以后，中国的药明康德采访他，采访了他以后，他最后有了这么一段话：如果我们都有一点在大量的失败以后的、小小的幸运，我们能够对人类的健康、对人类的治疗带来福音，那这就是我们最大的安慰，我想也就是我们最大的能够奉献给今天所有在座的各位！谢谢！“SELF格致论道”是中国科学院全力推出、中国科普博览承办的科学讲坛，致力于精英思想的跨界传播，由中国科学院计算机网络信息中心和中国科学院科学传播局联合主办。登陆“SELF格致论道”官方网站、关注微信公众号“SELF格致论道讲坛”、微博“SELF格致论道”获取更多信息。更多合作与SELF工作组[email 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